Los hidrogeniones que aparecen en los exudados inflamatorios, originan sobre ciertas neuronas sensoriales una despolarización rápida y mantenida, como consecuencia del aumento de la conductancia a Na⁺ y Ca⁺⁺.

Adenosina trifosfato (ATP)

El ATP se encuentra en concentraciones escasas en todas las células, pudiendo a estas concentraciones excitar determinadas subpoblaciones neuronales, a través del aumento de la permeabilidad catiónica.

La serotonina o 5-hidroxitriptamina (5-HT) fue identificada inicialmente en el tracto gastrointestinal y posteriormente en el SNC, donde se observó que tiene un papel importante como neurotransmisor.

La mayoría de cuerpos celulares serotoninérgicos se encuentran en los núcleos del rafe y bulbopontinos, desde donde proyectan sus axones hacia diversas estructuras corticales y diencefálicas, así como hacia la médula espinal. La vía serotoninérgica descendente más importante nace en el bulbo rostral ventro medial (BRVM) y termina en las láminas I, II, V, VI y VII de las astas dorsales. La serotonina actúa también como una hormona local en el sistema vascular periférico, y se almacena de forma conjunta con péptidos hormonales (sustancia P, polipéptido intestinal vasoactivo).

Actualmente se han identificado tres subtipos principales de receptores serotoninérgicos: 5-HT₁, 5-HT₂ y 5-HT₃, con una distribución anatómica diferente. Los receptores 5-HT₁ se subdividen a su vez en A, B, C y D. Los receptores 5-HT₁ se encuentran principalmente en el SNC, neuronas entéricas y vasos sanguíneos. Los receptores 5-HT₂ se encuentran en el SNC, músculo liso, plaquetas y los receptores 5-HT₃ están principalmente en el sistema nervioso periférico, sobre todo en las neuronas aferentes nociceptivas. Todos estos subtipos tienen un papel importante en la transmisión del dolor.

La serotonina interviene en los mecanismos del dolor por diversas vías. A nivel periférico, la lesión tisular produce liberación de 5-HT, facilitando la activación de nociceptores periféricos. En el SNC las neuronas serotoninérgicas están implicadas en la transmisión nociceptiva y en la inhibición del dolor inducida por agonistas opiáceos. También tiene un efecto inhibitorio en la transmisión del dolor a nivel de la médula espinal y en el cerebro; la mayor parte de este efecto inhibitorio está en relación a la activación de receptores 5-HT₁, y más concretamente los 5-HT₁B, ya que los 5-HT₁A, parece que facilitan la respuesta nociceptiva. Los receptores 5-HT₂ tienen una localización supraespinal e influencian sistemas inhibitorios descendentes.

Su acción es nula sobre nociceptores intactos, en cambio, su papel es importante cuando entra en contacto con nociceptores lesionados, que expresan en sus membranas receptores a -adrenérgicos, cuya activación conduce a la excitación de los nervios lesionados o a la sensibilización de nociceptores a través de la síntesis de prostaglandina I2.

Es liberada por diversos estímulos desde los mastocitos, originando vasodilatación y extravasación de plasma. Su papel en la activación directa del nociceptor es muy cuestionable.

Es un péptido producido por la acción de proteasas tisulares y plasmáticas (calicreinas). Su activación del nociceptor parece seguir la siguiente secuencia: acción sobre receptores B2 y activación de fosfolipasas C y A2. La activación de la fosfolipasa C moviliza Ca⁺⁺ del retículo endoplásmico y abra canales para cationes, despolarizando la membrana del nociceptor. La activación de la fosfolipasa A2, conduce a la síntesis de eicosanoides con capacidad sensibilizante del nociceptor.