| Desarrollo neurobiológico del dolor fetal y neonatal |
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En los últimos quince años los estudios en los problemas de dolor en los neonatos, lactantes, niños y adolescentes tuvieron una atención casi sin precedentes. El reconocimiento de la importancia del control del dolor en niños permitió centrar la atención en estudios de neurobiología básica que localizaron las investigaciones en el desarrollo anatómico, fisiológico y de neurotrnasmición.
Dr.Alfredo Carboni Dr. Pablo M. Ingelmo Los niños no tienen dolor. Si lo tienen, no lo recuerdan. Pavadas del refranero popular En los últimos quince años los estudios en los problemas de dolor en los neonatos, lactantes, niños y adolescentes tuvieron una atención casi sin precedentes. El reconocimiento de la importancia del control del dolor en niños permitió centrar la atención en estudios de neurobiología básica que localizaron las investigaciones en el desarrollo anatómico, fisiológico y de neurotrnasmición. Los avances en los conocimientos del desarrollo neurobiológico, en especial en los niveles de organización cerebral, mostraron que el sistema nervioso del niño no es simplemente un sistema nervioso adulto inmaduro. Actualmente sabemos que los neonatos y lactantes perciben el dolor desde el nacimiento, y éste se asocia a respuestas adversas tanto desde el punto de vista fisiológico, neuroendócrino y del comportamiento. TEORÍA DE LA NEUROMATRIZ A mediados de la década del 90 Loeser y Melzack describieron, a partir de experiencias en pacientes parapléjicos, una nueva teoría que involucra al sistema nervioso como una neuromatriz para el cuerpo. Esta teoría crea un concepto muy importante como es la participación del cerebro como primer y último órgano en la percepción y procesamiento de los estímulos nociceptivos. El concepto de neuromatriz del propio cuerpo tiene sustento anatómico y funcional en redes neuronales entre tálamo y corteza y entre corteza y sistema límbico, que están determinadas genéticamente y modeladas más tarde por aferencia sensorial producen patrones (procesamiento cíclicos e impulsos nerviosos) característicos denominados neurofirmas. De modo tal que en una red neuronal particular existe una determinada neurofirma. Dentro de esta red existen porciones de neuromatriz especializada en algunos procesos de información relacionados con eventos sensoriales mayores como por ejemplo una lesión descriptos por Melzack nombre de neuromódulos. Estos imprimen una especie de subfirmas en la gran neurofirma. De esta manera la neuromatriz produce un mensaje continuo del cuerpo- todo comenzando por el final, con la experiencia de una unidad corporal, buscando diferenciar el detalle dentro del todo. Así se llega a una muy importante conclusión: no necesitamos un cuerpo para sentir un cuerpo, es decir el cerebro. Cualquiera sea la experiencia sensorial, se puede repetir. Desde este punto de vista nos podríamos preguntar si los neonatos necesitan de la experiencia y si realmente, son capaces de guardar memoria. {mospagebreak} El estudio de la neuroanatomía fetal se demostró que el desarrollo de las vías de dolor se inicia durante el período embrionario. (Figura 1) Aferentes primarios Las fibras A d y C cutáneas están presentes en proporción similar al adulto a partir de la vigésima semana fetal. Los receptores polimodales que responden a estímulos mecánicos, térmicos y químicos están presentes al igual que los mecanorreceptores de alto y bajo umbral. Asta dorsal En la decimotercera semana comienza el desarrollo del asta dorsal de la médula espinal cuya morfología se completa en la trigésima semana de desarrollo con múltiples conexiones sinápticas, diferenciación neurológica de la segunda neurona, la clásica disposición laminada o láminas de Rexed y el establecimiento de campos receptivos extensos. Proceso de mielinización La mielinización en el sistema nervioso central es realizado por los oligodendrocitos, mientras que en el sistema nervioso periférico, por las células de Schwann. La mielinización comienza en la cuarta semana de gestación haciéndose definitiva en los tractos espinocorticales al final del segundo año post-natal. La mielinización de las asociaciones cerebrales corticales continua hasta la tercera década de la vida. Corteza cerebral Entre las 20 y 24 semanas de vida fetal se produce migración neuronal apareciendo conexiones tálamo/corticales que se consideran básicas para la percepción cortical del dolor. El proceso de mielinización alcanza el tálamo en la trigésima semana fetal, continuando después la mielinización tálamo/cortical que llega progresivamente hacia el sistema límbico e hipotálamo y otras áreas de la corteza cerebral. El proceso se completa hacia los 5 o 6 años. Se han obtenido pruebas del desarrollo neurobiológico del en registros de potenciales evocados somatosensoriales en prematuros de 30 semanas, en el aumento de la actividad metabólica en áreas de la corteza sensorial del recién nacido y en la existencia de períodos de sueño y vigilia a las 28 semanas de vida fetal. Neurotransmisores El desarrollo neuroanatómico/neurofisiológico tiene su correlato neurobioquímico. La presencia de sustancia P en las terminaciones nerviosas libre del recién nacido y en proporción igual a la del adulto, permiten que el neonato pueda percibir y transmitir el dolor hacia la corteza. No tan sólo el niño al nacer o antes tiene percepción del dolor sino, que comparado con el adulto posee escaso desarrollo del sistema inhibitorio descendente, sistema alfa 2 mediado. Existe asimismo un déficit de serotonina y noradrenalina. Los péptidos opioides endógenos y sus receptores se encuentran presentes desde el nacimiento. La morfina tiene efectos analgésicos en los prematuros presentando mayor sensibilidad a esta droga. Esto podría explicarse por la desproporción de receptores opioides m 1/m 2, los primeros, responsables de la analgesia y los segundos, responsables de la depresión respiratoria. Otra evidencia de que existe un sistema nociceptivo aferente plenamente activo al nacer, y un sistema inhibidor descendente poco desarrollado, es que las respuestas al dolor en el neonato y lactante suelen ser muy exageradas con respecto al adulto. {mospagebreak} Luego del nacimiento se produce la reorganización y crecimiento de las estructuras anatómicas y funcionales involucradas en el registro y procesamiento de la información y experiencia nociceptiva. Fibras C Las fibras C en el nacimiento tienen propiedades de receptor sensorial establecida pero no son capaces de producir edema neurogénico, lo cual puede reflejar los bajos niveles de Sustancia P y de Péptido relacionado al gen de calcitonina (CGRP) que aumentan considerablemente en el período postnatal temprano. Las fibras C son inmaduras, neuroquímica y electrofisiológicamente produciendo despolarizaciones subumbrales en la médula espinal. Sin embargo, en esta etapa ciertos estímulos químicos irritantes que activan las fibras aferentes A producen actividad refleja. Al igual que las fibras C, las fibras A desarrollan una distribución más restringida en las láminas III y IV. Interleukinas Las respuestas inflamatorias locales son inmaduras y los macrófagos juegan un rol más importante en la inflamación neonatal siendo capaces de liberar citoquinas y factores de crecimiento incluyendo factor de crecimiento nervioso (NGF) por lo que el desarrollo de la inervación sensorial puede verse afectada en las zonas de inflamación. Asta dorsal La etapa postnatal temprana somete al asta dorsal a cambios significativos. Las fibras A cutáneas de gran diámetro entran en el asta dorsal y sus terminales se extenderán dorsalmente desde la lámina V a la lámina I y II. Las fibras C aferentes entran luego en el asta dorsal y terminan en la sustancia gelatinosa ocupando por varias semanas las láminas I y II con las fibras A. Este crecimiento se evidencia en los experimentos de sección de nervio ciático neonatal donde tanto, las fibras A que fueron axotomizadas y las fibras A intactas, invaden dorsalmente la sustancia gelatinosa denervada. Sustancia P y Glutamato La sustancia P y el Glutamato se localizan en las terminales C, y si bien están presentes desde duodécima semana de gestación sus niveles postnatales son bajos. Durante las dos primeras semanas postales se produce la maduración de la actividad sináptica de las fibras C para los niveles de transmisores tales como: Sustancia P, CGRP, somatostatina y VIP. Los receptores para Sustancia P tenían una distribución inicialmente no específica, ahora comienzan a alcanzar una gran concentración en la sustancia gelatinosa. Receptor NMDA La vida postnatal temprana cambia también la afinidad del glutamato por los receptores MNDA y el incremento en el calcio intracelular que sigue a la activación de este receptor. De este modo, el wind-up y la sensibilización central MNDA dependiente puede ser aún más aparente en el neonato. La disminución de umbrales cutáneos en aquellos niños o neonatos con procedimientos repetidos en terapia intensiva puede reflejar cambios en la excitabilidad central. Mecanismo inhibitorio descendente Este mecanismo se encuentra presente pero poco desarrollado al momento del nacimiento. Los mecanismos de inhibición local en el hasta posterior son inmaduros y las interneuronas inhibitorias son las últimas en desarrollarse, los niveles de encefalinas son bajos y la sensibilidad de los receptores opioides es muy baja; A pesar de que aumenta tres veces en las primeras tres semanas de vida. La vía descendente inhibitoria está presente en la vida fetal pero las interconexiones en el hasta dorsal se desarrollan entre el décimo y decimonoveno día posterior al nacimiento. Como vimos los niveles de Serotonina y Noradrenalina son inicialmente bajos. El GABA y la Glicina son neurotransmisores inhibitorios en el adulto, pero en el neonato despolarizan neuronas inmaduras aumentando el calcio intracelular, actuando entonces como excitadores. Las investigaciones de María Fitzgerald demostraron que el reflejo flexor del prematuro cuando existe inflamación crónica en la zona estimulada se produce a un umbral más bajo, lo que presupone que existirían mecanismos de facilitación espinal superior al de los adultos. La hiperexitabilidad se puede reducir mediante el bloqueo previo con anestésicos locales en la zona estimulada. La falta de inhibición produce una respuesta exagerada y generalizada como respuesta tanto a estímulos de bajo y alto umbral, que gradualmente se vuelve mas específico a medida que el sistema nervioso madura. {mospagebreak} Respuesta inmediata La estimulación nociceptiva del neonato produce una repuesta fisiológica, humoral e inmunitaria inmediata, que se traduce en aumentos de la frecuencia cardíaca, presión arterial, presión intracraneana y disminución de la saturación arterial. Asimismo se ha extensamente demostrado que neonatos con inadecuado plano anestésico presentan aumentos de cortisol, catecolaminas, aldosterona, Glucagon y otros esteroides adrenales. Cambios definitivos La estimulación de aferentes primarios en el neonato, produce activación de la actividad NMDA de mucha mayor magnitud que en el adulto y lleva a la sensibilización central con cambios estructurales y reorganización funcional persistente. La expresión de protooncogénes C-fos es proporcional a la magnitud y duración del estímulo, con cambios persistentes en la actividad neuronal. Es así como se ha observado en neonatos sometidos a estimulación repetida con agujas de extracción de sangre, hiperalgesia y menores umbrales de dolor en las zonas estimuladas. Las heridas de la piel de ratas recién nacidas aumentos en la inervación de la zona lesionada de hasta el 300 %, persistentes en el tiempo y que se asociaron a reducción del umbral doloroso para estímulos mecánicos. Los niveles de Factor de crecimiento nervioso (NGF) liberados frente a la injuria neonatal son mucho mayores en que los registrados en adultos y serían responsables de la hiperinervación. Este efecto es mucho más marcado mientras más cerca del nacimiento se desarrolle la injuria. El crecimiento de colaterales en nervios periféricos lesionados es mas marcado en el neonato, involucrando no solo fibras C como en el adulto, sino también fibras A. La lesión de axones sensitivos cutáneos produce la muerte de neuronas del ganglio anexo a la raíz dorsal por pérdida de NGF, lo que conlleva deaferentación en la médula espinal y deterioro de segundas neuronas, con crecimiento rápido (sprouting) de neuronas de fibras sanas mucho mas marcado en el neonato que en el adulto. Estos cambios pueden producir alteraciones en las conexiones hacia tálamo y corteza con potencial distorsión de las representación del mapa corporal. Encontramos ejemplos de estos cambios persistentes en un modelo clínico cada vez más frecuente en la medicina actual, como son los neonatos de bajo peso internados en salas de cuidados intensivos neonatales. Estos niños se encuentran sometidos a una gran variedad de procedimientos dolorosos. Estos pacientes han mostrado cambios en el comportamiento persistentes luego de estimulaciones dolorosas repetitivas. Por ejemplo prematuros con menos de 1000 gr de peso al nacer, en cuidados intensivos por largos períodos, presentaron mas somatizaciones con origen desconocido que niños de término, testeados entre los tres y cuatro años de vida. También se observaron cambios prolongados en el comportamiento en pacientes sometidos a circuncisión sin anestesia comparado con un grupo de pacientes con anestesia regional. {mospagebreak} La estructura anatómica, funcional y neuroquímica para desarrollar los procesos nociceptivos se encuentran presentes y funcionantes aún antes del nacimiento. Anteriormente se consideraba importante el grado de mielinización señalándolo como un índice de madurez neurológica pero, no es imprescindible para la neurotransmisión, afectando únicamente la velocidad de conducción, en menos que se compensa a su vez, con la escasa distancia entre las interneuronas tanto en el embrión como en el neonato. Se ha establecido definitivamente que la nocicepción es un proceso presente en el neonato y que tiene importantes consecuencias cuando el dolor no es prevenido o tratado. Quizás, lo que deberíamos tratar de entender en los niños menores de tres años, como cuantificar los componentes sensorio/discriminativos y afectivo/motivacional, sabiendo que el tratamiento del dolor en prematuros, neonatos y niños pequeños no solo debe hacerse por razones humanitarias sino porque si el control de la estimulación dolorosa no es adecuada se producen trastornos muy importantes en el corto y largo plazo. Recordemos Las nuevas concepciones del desarrollo del dolor desde prácticamente la concepción llevan a plantear muy firmemente la necesidad de prevenir el dolor agudo en el neonato sin importar su edad gestacional. La utilización de fármacos como los opioides tienen una indicación precisa y las dosis deben adecuarse a las características farmacocinéticas y farmacodinámicas. Bibliografía
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